世界(国际)日

世界LAM(淋巴管肌瘤病)日(6月1日)


 

1、淋巴管肌瘤病(LAM)概述

LAM 淋巴管肌瘤病

 

 

·     LAM仅发生于女性

·    罕见呼吸系统疾病

·    肺部呈弥漫性囊状病变

·    常出现气胸、乳糜胸

·    漏诊、误诊情况严重

·    有效治疗手段在探索之中

 

LAM的概况

淋巴管肌瘤病 (lymphangioleiomyomatosis, LAM) 是一种仅发生于女性的罕见呼吸系统疾病,绝大多数发生于育龄期妇女,诊断时的平均年龄仅为35-40岁。它可以散发或与遗传性疾病结节性硬化症(TSC)有关。在成年女性中,散发的LAM发生率约为1/400,000。在TSC的成人女性患者中,LAM的发生率高达1/3

LAM患者通常有逐渐加重的呼吸困难和反复发生的气胸以及乳糜胸。肺外常见表现如肾脏血管肌脂瘤。早期胸片可无异常改变,容易误诊或漏诊,但高分辨率CT见到两肺弥漫分布、多发、大多在2–5 mm直径大小、薄壁囊性改变应高度疑诊,必要时可以通过活检确诊。

目前LAM缺乏有效治疗方法。研究发现LAM患者的病变组织出现TSC2基因突变,引起哺乳类雷帕霉素靶蛋白激酶(mTOR)的持续活化,在此发现的基础上陆续开展了以雷帕霉素为代表的mTOR抑制剂应用于LAM患者的临床试验。病情严重的病例需要接受肺移植手术。

LAM患者的临床特征和进展速度变化多样,缺乏明确的预后指标。目前的数据表明,从出现症状开始计算,80-90%的患者生存期达到10年以上,50%的患者可以存活29年以上。雷帕霉素治疗方案已经证实有效,无疑还将进一步改善患者的预后。

LAM的临床表现

常见的呼吸系统症状包括自发性气胸、乳糜胸、呼吸困难、咳嗽、咯血和胸痛等。通常起病隐匿,在临床出现症状前可能已经有活动耐力差、容易疲劳等不适,随疾病发展呼吸困难逐渐明显并进行性加重。国内19812009年文献报道的111LAM病例资料,最常见的首发症状是呼吸困难(51.4%),气胸和乳糜胸也为LAM的常见首发症状,并可反复发生。整个病程中LAM常见的临床表现依次为呼吸困难(93.7%),气胸(48.6%),咳嗽(45.7%),咯血(35.1%)和乳糜胸(33.3%)。肺外表现包括肾血管肌脂瘤和TSC的皮肤、颅内异常病变等。

常见的肺功能异常为阻塞性或混合性通气障碍(60/67),以及弥散功能障碍(45/46)。肺部高分辨CT呈双肺多发或弥漫囊性病变,见于几乎所有LAM患者。绝大多数囊壁薄,大小在2–5 mm,均匀分布在全肺。

LAM的诊断

LAM在临床常被漏诊或误诊,提高对疾病特点的认识,保持对可疑患者诊断的警觉性是获得正确诊断的关键。一旦女性患者尤其是育龄期患者出现不能解释的呼吸困难患者合并反复气胸(尤其双侧气胸)或乳糜胸应尽早行胸部高分辨CT排除LAM。胸部高分辨CT见到上述典型的特征性囊性病变,同时有符合LAM的临床特征,LAM可获得临床诊断。如果患者同时有结节性硬化症、肾血管肌脂瘤、或乳糜胸,诊断可以在不需要病理的情况下确立。病理检查有助于确诊,包括肺内或肺外病灶的病理。患者常需要接受支气管镜下肺活检或者胸腔镜下肺活检。但LAM的诊断不一定总是需要病理。

引起肺部囊性病变的疾病很多,需要细心鉴别。如干燥综合征患者肺部可以继发类似囊性改变,但囊大小不一,数目较少,分布不均匀。如果诊断困难,建议转诊至国内对LAM有诊治经验的医院。

诊断LAM后,患者应该需要接受全面病史和体格检查以排除TSC。继发于TSCLAM患者往往有家族遗传病史,发病年龄较轻,多伴有中枢神经系统受累(癫痫、颅内占位)、双侧肾血管肌脂瘤、皮肤改变等肺外表现,临床进展通常较慢。

LAM的临床检查

为全面了解患者的疾病状态,LAM患者诊断后需要初始全面评估,然后每隔36个月需要定期检查,包括胸部高分辨CT、腹部CT、肺功能、动脉血气分析、6分钟步行距离、心脏彩色超声和生活质量评分等。推荐在当地有条件医院找一位对LAM熟悉的专家定期随访。

项目

意义和建议

腹部影像学(CTMRI

了解腹部肾血管肌脂瘤、淋巴管平滑肌瘤和淋巴结肿大

头颅MRI

了解有无脑膜瘤;由于黄体酮可能促进脑膜瘤增长,在使用前需要检查;在出现相应的神经症状时也需要检查

肺功能

用于初始评估及定期复查,根据病情轻重间隔3-12月不等

动脉血气分析

用于初始评估氧疗及肺移植前评估

心脏彩色超声

适用于重症患者了解有无肺动脉高压

6分钟步行试验

用于评估患者运动耐量

生活质量评分

用于评估患者总体病情包括主观感受

LAM的治疗

l  生活方式:避免吸烟、均衡营养、注射疫苗预防感染、保持良好心态,病友组织能在很多实际问题提供帮助。

l  氧疗:适用于动脉血氧分压低于60mmHg的患者,尽量保持外周血氧饱和度90%以上。

l  支气管扩张剂:部分患者可以从中获益,在气流受限的患者试用,可通过支气管扩张试验筛选,如有疗效应该继续使用。

l  妊娠:妊娠增加气胸和乳糜胸的发生风险,结节性硬化症患者应该在怀孕前获得遗传学咨询,病情严重患者应避免妊娠。

l  气胸:所有患者均有发生气胸的危险,应在怀疑有气胸时急诊处理。由于气胸经常反复发作,推荐胸腔镜下胸膜粘连术。

l  乳糜胸:以中链脂肪酸(MCT)饮食为基础,必要时外科干预。

l  肺移植:LAM患者后期常需要接受肺移植治疗。

l  雷帕霉素:国际多中心西罗莫司(雷帕霉素)治疗LAM病疗效研究(MILES研究)已经证实,雷帕霉素能够稳定肺功能,减轻患者症状和改善患者的生命质量。雷帕霉素对于经过选择的患者有可能获得治疗效果。但目前临床仅在少数患者谨慎使用,建议合适患者在有经验的LAM专家指导下选择使用,并密切随访观察。


 

2、治疗新进展:雷帕霉素治疗淋巴管肌瘤病(LAM)的有效性和安全性

雷帕霉素治疗淋巴管肌瘤病(LAM)的有效性和安全性

—— MILES临床研究最终结果解读

一、MILES研究简介:

MILES研究是国际多中心西罗莫司(雷帕霉素)治疗LAM病疗效研究的英文缩写。它是由美国国立卫生研究院资助、组织并得到美国LAM基金会、TSC联盟、辉瑞公司等机构支持的合作研究。

这个研究随机安排、设立安慰剂对照、双盲应用西罗莫司治疗LAM病患者。在200612月到20109月共有111例患者同意参加研究,其中89例符合条件。该研究的入组条件如下:大于18岁的女性LAM病患者、肺功能异常(使用支气管扩张剂后第一秒呼出气量占个人预计值百分比FEV1%<70%)、确诊或符合诊断LAM病患者。排除标准是:目前已经或者计划妊娠;大量乳糜浆膜腔积液;或近期准备肺移植。随机分成治疗组46例和安慰剂组43例。两组间患者基线情况相似,比如年龄、气胸病史、氧疗情况、肺功能、健康状况评分以及血清血管内皮生长因子DVEGF-D)水平,最重要的指标FEV1%分别是49.3±13.3%47.7±14.4%。所有患者按计划在前12月治疗阶段分组服用雷帕霉素或者安慰剂,然后停药持续观察12月。分别在入组后3周、3月、6月、9月、12月、18月和24月随访,监测患者肺功能、血VEGF-D、六分钟步行试验、生活质量和呼吸困难量表评分等情况以评估疗效。同时观察感染易感性、口腔溃疡、胆固醇升高、少见的非感染引起的肺部炎症等药物副作用。

二、最终结果简报

在治疗阶段,安慰剂对照组的FEV1平均每个月下降12±2ml,提示与肺功能下降符合的趋势。而雷帕霉素治疗组,FEV1每月增加了1±2ml。两者差别显著,说明雷帕霉素在治疗期间可以稳定LAM患者的肺功能,在前12个月中,雷帕霉素治疗组的FEV1平均改善比对照组高出153ml,相当于入组时肺功能的11%。在其他肺功能指标方面,雷帕霉素治疗可以有效改善用力呼出气量(FVC)和功能残气量。同时雷帕霉素可有改善患者的生命质量和减少血清中VEGF-D的含量。肺弥散功能和6分钟步行距离则没有改善。

在停用雷帕霉素12月观察阶段,治疗效果会逐渐消失。其中FEV1均呈降低趋势(安慰剂组每月降低8±2ml,治疗组每月降低14±3ml)。研究结束时FEV1与入组基线资料改变数值两组间没有显著改变。FVC情况与此类似,但VEGF-D水平在治疗组仍保持降低趋势。

治疗期间,最常见的不良反应是粘膜炎,腹泻,恶心,高胆固醇血症,唑疮样皮疹和双下肢水肿。雷帕霉素组更多的副作用主要在八个方面:血液或骨髓事件、胃肠道事件、皮肤问题、代谢异常、骨骼肌肉软组织、疼痛、神经事件、视觉问题。严重的肺部或上呼吸道事件只发生在治疗阶段,而且在安慰剂组更显著。在观察阶段,不良反应明显减少,严重不良反应也同样更多见于安慰剂组。总之,在不良反应方面,雷帕霉素治疗带来了更多的不良反应,但严重不良反应没有增加,而且停药观察不良反应显著减少。

研究结果显示:雷帕霉素能够稳定肺功能,减少血清中VEGF-D的含量,减轻患者症状和改善患者的生命质量。雷帕霉素对于经过选择的患者有可能获得治疗效果。

三、常见问题问答

问: MILES研究最终结果对女性LAM病患者意味着什么?

答:最终结果意味着在经过选择的中重度肺功能异常的女性LAM病友,雷帕霉素能够有效稳定肺功能。但雷帕霉素带来了更多的不良反应。

这是首次有随机、对照研究证实药物对LAM病有治疗作用,开启了成功治疗LAM病的新阶段,是基础研究与临床研究相结合转化医学的成功典范。

问:是否最终结果意味着所有的LAM病患者都应该服用雷帕霉素?

答:不,不是每一位LAM病友都应该服用雷帕霉素。这是一种能带来明显副作用的药物。病友应该跟有经验LAM相关专家讨论雷帕霉素的使用可能带来的利弊关系慎重决定。

问:是否越早使用雷帕霉素越好?

答:目前只是在肺功能损害明显的LAM病友初步有效,观察时间短,而且存在一定副作用。是否早期LAM病患者用药有效,还缺乏证据,需要慎重,这也是以后研究需要解决的问题。

问:雷帕霉素治疗长期有效吗?

答:在MILES研究中,雷帕霉素的疗效只持续于药物治疗期间。一旦药物停止,在研究中LAM病患者的肺功能下降速度与安慰剂组相似。

LAM病患者雷帕霉素能持续使用多久?由于MILES研究治疗阶段只有一年,我们无法回答。这一问题有待于将来的研究解决。

问:是否雷帕霉素治疗后还有其它作用?

答:是的,雷帕霉素治疗的LAM病患者在研究中已显示出生活质量和身体状况的改善。但在步行距离、弥散功能方面没有显著变化。血清VEGF-D也在治疗期间显示出降低趋势。这是一种存在于绝大部分LAM病患者中的蛋白质,有助于LAM病诊断,但尚不清楚VEGF-D的水平是否与疾病进展或者治疗反应有关。

问:雷帕霉素最常见的不良反应是什么?

答:在研究中雷帕霉素组比安慰剂组有更多的不良反应。最常见的不良反应是:口腔溃疡,腹泻,恶心,高胆固醇血症,唑疮样皮疹和下肢水肿。两组间严重不良反应没有差别。通常,雷帕霉素的不良反应只存在于药物治疗期间。

问:雷帕霉素每天的剂量是多少?

答:雷帕霉素的每天剂量平均大约2mg。有些患者需要更大剂量,而有些患者相反。需要根据血液雷帕霉素浓度水平调节药物剂量维持血液浓度在5-15ng/ml治疗水平。

问:LAM病患者何时选用雷帕霉素?

答:这个问题在欧洲LAM病指南上已经明确指出,如果患者的肺功能持续恶化,可以个体化考虑使用雷帕霉素。MILES研究确认了这一点,其中的关键是如何个体化考虑。由于这个药物的副作用还是比较多的,而且可能需要长期使用,并不是所有LAM病患者需要使用雷帕霉素,尤其是病情稳定的患者并不需要使用。同时需要注意,雷帕霉素并没有被批准用于治疗LAM病,医生和医院未必同意给LAM病患者处方或发放这种药。

问:是否可以邮购雷帕霉素?

答:LAM病患者希望有更便捷的方式来使用雷帕霉素。但其中潜在的问题很多,并不推荐患者自己去邮购药品。更有患者自己决定使用雷帕霉素,国家为了保护患者的利益,对于药品使用有严格的规定,所有处方药均需要得到医生的处方才可以使用。使用雷帕霉素的正确方法是:在有LAM病治疗经验的医疗中心充分评估病情,讨论治疗的必要性,并建立治疗、药物浓度监测、疗效和不良反应的观察计划、以及随诊计划后,个体化决定是否选择这一新的治疗方案。其他方法,如:远程咨询、自行购药、或随便找一个医生开处方,都会给本来就患病的病友带来新的医疗风险。


 

3、广州呼吸疾病研究所淋巴管肌瘤病(LAM)专病门诊于20111116正式挂牌成立

育龄女性气胸、须警惕淋巴管肌瘤病(LAM

呼吸内科  刘 杰

 

 

 

广州呼吸疾病研究所淋巴管肌瘤病(LAM)专科门诊挂牌仪式暨第一届华南区LAM病友会集体合影

 

4、华南区LAM的就诊指南

 

 

 

 

 

 

 

 

刘杰主任201111月在北京协和医院第二届全国LAM大会上担任大会主席

 

 

刘杰主任在广州呼吸疾病研究所淋巴管肌瘤病(LAM)专科门诊挂牌仪式暨第一届华南区LAM病友会上作精彩的学术报告

 

广州医学院第一附属医院、广州呼吸疾病研究所呼吸内科 LAM专病门诊

·   出诊时间:周一上午

·   出诊医师:刘  杰 副主医师

·    就诊联系:ljgird@yahoo.com.cn

·    就诊地点:广州市越秀区沿江西路151

·    预约挂号电话:(0208317711383062002

 

 

广州医学院第一附属医院、广州呼吸疾病研究所淋巴管肌瘤病(LAM)专科门诊于20111116正式挂牌成立,该专科门诊成为继北京协和医院、上海中山医院之后,国内第3LAM专科门诊,也是华南区首家LAM专科门诊,该门诊的成立对推动华南地区LAM的防治工作具有深远的意义。钟南山院士专程前来主持挂牌仪式并对LAM防治工作提出了更多的展望。钟院士说:LAM主要侵犯社会的中坚力量中青年女性,LAM对家庭、社会的危害较大,因此,必须加大LAM的研究力度,更多造福LAM患者。LAM中国关爱协会副会长段晓梅女士代表LAM中国发表了感言,她对广州呼吸疾病研究所淋巴管肌瘤病(LAM)专科门诊表示最诚挚的祝贺。广州呼吸疾病研究所呼吸内科刘杰主任做了精彩的学术报告,并与病友及家属互动提问,并成立华南区首个LAM病友会。整个会议洋溢着和谐的医患关系。

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